近年来频现的超级细菌正严重威胁着人类的生命健康，细菌的双组分信号转导系统作为潜在的新型抗菌药物靶标，一直是国际研究的热点。近日，中国科学院大学博士生导师、武汉物数所姜凌研究员指导的研究团队在Nature子刊Nature Communications（上在线发表题为“A pH-gated conformational switch regulates thephosphatase activity of bifunctional HisKA-familyhistidine kinases”的研究论文。这项研究结果对了解细菌信号转导机制、耐酸性致病菌如沙门氏菌的毒力分泌机制以及新型抗菌药物的研发均具有重要的参考价值。

　　中国科学院大学博士生刘乙祥（培养单位：武汉物数所）和杜克大学Joshua Rose博士为该文章的共同第一作者，刘乙祥博士的导师姜凌研究员为通讯作者。

刘乙祥博士所在团队合影

　　刘乙祥博士的研究方向是生物大分子波谱分析。提起这项工作的缘起，刘乙祥同学说，这个想法起初萌芽源自于平日实验中一次偶然的观察：“有一次我偶然改变了一下样品的pH去采集核磁共振信号，得到两套谱峰，由此开始深入研究。”

　　在与导师姜凌研究员和团队成员的多次讨论中，大家认为这是一个非常有价值的研究方向，但想要研究生命科学问题，仅仅靠武汉物数所的核磁共振技术还远远不够，特别是要出好成果，必须综合运用各种生物物理化学技术。武汉物数所擅长核磁共振技术，拥有国内规模最大的磁共振谱仪平台；与课题组有着长期友好合作的美国杜克大学擅长结构生物学研究手段并拥有芝加哥同步辐射中心的机时；而毗邻的兄弟单位武汉病毒所擅长基因的染色体突变技术，各有所长。于是，团队提出一个实验的整体思路，由刘乙祥负责所有的样品制备、核磁实验，并前往杜克大学学习X射线晶体衍射技术并一起解析了蛋白质复合物的结构，回国后又去武汉大学学习了细菌侵染宿主细胞的一系列实验。

　　这样，刘乙祥在2015年赴美，并在美国杜克大学生物化学系从头开始学习多种实验技术。一年的时间不长也不短，刘乙祥说：这段经历不仅让自己掌握了该项研究必不可少的X射线晶体衍射实验，更扩宽了视野、提高了英语能力，在美期间不仅获得了实验室老师和同学们的真诚帮助，更学习到了一些对于问题的新思考方式，结交到真诚的朋友。

　　刘乙祥是武汉物数所分析化学专业2012级博士生，2016年毕业。导师为刘买利研究员和姜凌研究员。在学期间培养了较好的独立科研的素质，曾发表多篇文章（Angew. Chem. Int. Ed.2017；J. Phys. Chem. A.2015；Chin. J. Chem. 2014等），多次参加国内外学术交流活动并做口头报告或墙报分享，曾获得2015年博士研究生国家奖学金，多次获得中国科学院大学“三好学生”称号和研究所奖学金。

刘乙祥博士在美期间

　　谈及自己与武汉物数所的机缘，刘乙祥说：自己本科学习的是生物技术，当时武汉物数所去学院做宣讲，激发了自己对交叉学科的研究兴趣，并主动选择刘买利和姜凌老师的课题组作为自己的研究方向，并在入学后选择硕博连读，持续深入地潜心于学习、研究。他说，研究生的这几年，自己受益匪浅的不仅是学术上的造诣，还有为人处世的哲学。他的导师刘买利老师是研究所所长，科研、所务双肩挑使其每天的日程安排都满满当当，与研究所其他科研工作者一样，他每天坚持工作到深夜，经常转钟后办公室的灯还亮着。即便如此，刘老师在出差的飞机上还为刘乙祥改论文，这种认真勤恳的态度令他敬佩，也影响着他自己。在学习过程中，不断取得的成果和荣誉，进一步激发了自己的科研兴趣，形成良性循环。

　　然而研究当然不会一帆风顺。在这项工作中，核磁共振对于30 KD以上的蛋白质，研究难度较大，一般很难完整地观测到信号。而刘乙祥研究的对象是非常大的蛋白质复合体，一般的常规核磁共振技术根本不能使用，处处碰壁。于是他就静静地坐下来思考，转变思路：既然看不到大分子，那就尝试运用小分子探针来表征构象变化，最终运用磷酸基团类似物和¹⁹F NMR开启了一扇新的大门。

　　刘乙祥说：在科研中，要耐得住寂寞，不怕坐冷板凳；要坚持不懈，但有时候又不能太固执，换个角度换个思维思考问题，也许会有不一样的收获。在研究中，更要主动学习和探索，不能期待老师给你下达任务和命令，同时遇到问题也要主动找老师和同学谈论，大家在共同进步中一起推进工作。其实，不仅仅是做科研，做任何事又何尝不是如此：御风徐行、水到渠成，集腋成裘、前路可期。

　　刘乙祥现已毕业留所从事助理研究员工作，他说这项成果对于自己的科研生涯是一个新的开始，增强了自信，也坚定了自己继续从事科研工作的信念，希望在将来继续收获更有意义的研究成果。

　　论文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-017-02310-9